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Nature Genetics (2023)Citar este artículo

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El trastorno por atracón (BED, por sus siglas en inglés) es el trastorno alimentario más común, pero su arquitectura genética sigue siendo en gran medida desconocida. Estudiar el BED es un desafío porque a menudo es comórbido con la obesidad, un rasgo común y altamente poligénico, y está infradiagnosticado en los conjuntos de datos de los biobancos. Para abordar esta limitación, aplicamos un enfoque de aprendizaje automático supervisado (utilizando 822 casos de personas diagnosticadas con BED) para estimar la probabilidad de que cada individuo tenga BED según los registros médicos electrónicos del Million Veteran Program. Realizamos un estudio de asociación de todo el genoma de individuos de ascendencia africana (n = 77,574) y europea (n = 285,138) mientras controlamos el índice de masa corporal para identificar tres loci independientes cerca de los genes HFE, MCHR2 y LRP11 y sugerimos APOE como un riesgo. gen para BED. Identificamos la heredabilidad compartida entre BED y varios rasgos neuropsiquiátricos, e implicamos al metabolismo del hierro en la fisiopatología del BED. En general, nuestros hallazgos proporcionan información sobre la genética subyacente al BED y sugieren direcciones para futuras investigaciones traslacionales.

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Las estadísticas resumidas de BED GWAS a partir de los datos de MVP están disponibles en dbGaP (n.º de acceso phs001672). Para los conjuntos de validación externa para el análisis de heredabilidad dividido, utilizamos regiones de cromatina abiertas de un modelo de estimulación de beta-estradiol de células eritroides murinas (número de acceso GEO GSE114996), atlas de cromatina abierto de cerebros humanos adultos (número de acceso GEO GSE147672) y Atlas de cromatina de órganos humanos en desarrollo (https://descartes.brotmanbaty.org/bbi/human-chromatin-during-development). Para obtener estadísticas resumidas de GWAS para análisis de correlación genética, consulte el Proyecto IEU Open GWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk).

El software utilizado en este estudio incluyó los siguientes programas: EIGENSOFT v.6 (https://github.com/dreichlab/eig); FUMA v.1.3.7 (https://fuma.ctglab.nl); GCTA v.1.93.2 (https://yanglab.westlake.edu.cn/software/gcta/#Overview); KING v.2.0 (https://www.chen.king relatedness.com); Regresión de puntuación LD v.1.0.1 (https://github.com/bulik/ldsc); liftOver v.1.2.0 (https://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgLiftOver); Minimac v.3 (https://genome.sph.umich.edu/wiki/Minimac3); Metanálisis de múltiples ascendencias (https://github.com/JonJala/mama); PheMED (https://github.com/DiseaseNeuroGenomics/PheMED); PRS-CS (https://github.com/getian107/PRScs); SuSiE implementado en echolocatoR72 (https://github.com/RajLabMSSM/echolocatoR).

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Esta investigación se basa en datos del MVP, Oficina de Investigación y Desarrollo, Administración de Salud de Veteranos, y fue respaldada por el premio no. MVP006. Esta publicación no representa las opiniones del Departamento de Asuntos de Veteranos ni del gobierno de los Estados Unidos. Este estudio también fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), Bethesda, Maryland, EE. UU., con los números de premio T32MH087004 (KT), T32MH096679 (TCG), T32MH122394 (AM), K08MH122911 (GV), R01MH125246, R01AG067025, U01MH116442 y R01MH109677 (PR), y por las subvenciones al Mérito de Asuntos de Veteranos BX002395 y BX004189 (PR). Este estudio también fue financiado en parte por la Brain & Behavior Research Foundation a través de la Beca para Jóvenes Investigadores de NARSAD 2020 no. 29350 (GV). Agradecemos a SW Choi y PF O'Reilly por su orientación y experiencia en el uso de datos del UKBB. Agradecemos a los participantes de la UKBB y a los científicos involucrados en la construcción de este recurso. Esta investigación se realizó utilizando el recurso UKBB bajo la solicitud 18177 (PF O'Reilly). Este trabajo fue respaldado en parte por los recursos computacionales y la experiencia del personal proporcionados por Scientific Computing en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, Nueva York, EE. UU. Los datos utilizados en la preparación de este artículo se obtuvieron del Estudio sobre el desarrollo cognitivo del cerebro en adolescentes (ABCD) (https://abcdstudy.org), realizado en el Archivo de datos del Instituto Nacional de Salud Mental (NDA), Bethesda, Maryland, EE. UU. Se trata de un estudio longitudinal multicéntrico diseñado para reclutar a más de 10.000 niños de entre 9 y 10 años y seguirlos durante 10 años hasta la edad adulta temprana. El estudio ABCD cuenta con el respaldo de los NIH y socios federales adicionales con los números de adjudicación U01DA041022, U01DA041028, U01DA041048, U01DA041089, U01DA041106, U01DA041117, U01DA041120, U01DA041134, U01DA041148, U01DA04. 1156, U01DA041174, U24DA041123, U24DA041147, U01DA041093 y U01DA041025. Una lista completa de partidarios está disponible en https://abcdstudy.org/federal-partners.html. Puede encontrar una lista de los sitios participantes y una lista completa de los investigadores del estudio en https://abcdstudy.org/scientists/workgroups. Los investigadores del consorcio ABCD diseñaron e implementaron el estudio y/o proporcionaron datos, pero no participaron en el análisis ni en la redacción de este informe. El manuscrito refleja los puntos de vista de los autores y puede no reflejar las opiniones o puntos de vista de los investigadores del NIH o del consorcio ABCD. El repositorio de datos ABCD crece y cambia con el tiempo. Los datos ABCD utilizados en este informe provienen de https://doi.org/10.15154/1527728. Los DOI se pueden encontrar en https://nda.nih.gov/study.html?id=1661. El apoyo a la recopilación de datos para la PNC, adquirido a través de dbGaP (n.º de acceso phs000607.v3.p2), fue proporcionado mediante la subvención RC2MH089983 otorgada a R. Gur y RC2MH089924 otorgada a H. Hakonarson. Los participantes fueron reclutados y genotipados a través del Centro de Genómica Aplicada (CAG) del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP), Pensilvania, EE. UU. La recopilación de datos fenotípicos se realizó en CAG y CHOP y en el Brain Behaviour Laboratory de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.

Trevor C. Griffen

Dirección actual: Departamento de Psiquiatría, Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, Nueva York, NY, EE. UU.

Estos autores contribuyeron igualmente: David Burstein, Trevor C. Griffen.

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Georgios Voloudakis, Panos Roussos.

Departamento de Psiquiatría, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

David Burstein, Trevor C. Griffen, Karen Therrien, Jaroslav Bendl, Sanan Venkatesh, Pengfei Dong, Amirhossein Modabbernia, Biao Zeng, Deepika Mathur, Gabriel Hoffman, Robyn Sysko, Tom Hildebrandt, Georgios Voloudakis y Panos Roussos

Centro de Neurogenómica de Enfermedades, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

David Burstein, Karen Therrien, Jaroslav Bendl, Sanan Venkatesh, Pengfei Dong, Biao Zeng, Deepika Mathur, Gabriel Hoffman, Georgios Voloudakis y Panos Roussos

Friedman Brain Institute, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

David Burstein, Karen Therrien, Jaroslav Bendl, Sanan Venkatesh, Pengfei Dong, Biao Zeng, Deepika Mathur, Gabriel Hoffman, Georgios Voloudakis y Panos Roussos

Departamento de Genética y Ciencias Genómicas, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

David Burstein, Karen Therrien, Jaroslav Bendl, Sanan Venkatesh, Pengfei Dong, Biao Zeng, Deepika Mathur, Gabriel Hoffman, Georgios Voloudakis y Panos Roussos

Instituto Icahn de Ciencia de Datos y Tecnología Genómica, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

David Burstein, Karen Therrien, Jaroslav Bendl, Sanan Venkatesh, Pengfei Dong, Biao Zeng, Deepika Mathur, Gabriel Hoffman, Georgios Voloudakis y Panos Roussos

Departamento de Neurociencia de la Familia Nash, Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

David Burstein, Karen Therrien, Jaroslav Bendl, Sanan Venkatesh, Pengfei Dong, Biao Zeng, Deepika Mathur, Gabriel Hoffman, Georgios Voloudakis y Panos Roussos

Centro clínico, educativo e de investigación de enfermedades mentales (VISN 2 South), Centro médico James J. Peters VA, Nueva York, NY, EE. UU.

David Burstein, Karen Therrien, Sanan Venkatesh y Georgios Voloudakis

Centro de Excelencia en Trastornos de la Alimentación y el Peso, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Trevor C. Griffen, Robyn Sysko y Tom Hildebrandt

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DB, KT, JB, SV, PD, BZ y DM realizaron el análisis. DB, KT, JB y SV realizaron el suministro y procesamiento de muestras y/o datos. DB y TCG escribieron el manuscrito. DB, TCG, KT, JB, SV, AM, GH, RS, TH, GV y PR realizaron una revisión central del manuscrito. TCG, GH, RS, TH, GV y PR proporcionaron la dirección del estudio. GH, RS, TH, GV y PR supervisaron el estudio. Todos los autores contribuyeron a la revisión crítica del manuscrito.

Correspondencia a Georgios Voloudakis o Panos Roussos.

TH es miembro del consejo asesor científico de Noom. TH y RS reciben financiación y tienen acciones en Noom (una empresa que no cotiza en bolsa). RS recibe regalías de Wolters Kluwer Health. Los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

Nature Genetics agradece a Eske Derks, Adam Locke y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

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Nota complementaria e higos complementarios. 1–15

Tablas complementarias 1 a 14

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Reimpresiones y permisos

Burstein, D., Griffen, TC, Therrien, K. et al. El análisis de todo el genoma de un fenotipo de trastorno por atracón derivado de un modelo identifica loci de riesgo e implica el metabolismo del hierro. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01464-1

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Recibido: 06 de mayo de 2022

Aceptado: 29 de junio de 2023

Publicado: 07 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01464-1

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